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對抗白血病,人參皂苷RH2有話說

文章來源:rainbow-tech.net.cn發(fā)表時間:2020-07-28 10:23:10

白血病是最常見的惡性血液系統(tǒng)疾病之一。調(diào)查報道: 0 -14 歲兒童白血病的發(fā)病率為2 /10 萬~ 3 /10 萬,居兒科各種惡性腫瘤的發(fā)病首位。近年來聯(lián)合化療仍然是目前治療白血病的主要手段。然而化療藥物毒副作用較強,嚴重抑制正常骨髓造血細胞及機體免疫功能,影響病人的生活質(zhì)量。人參皂苷Rh2作為天然中草藥提取物對白血病細胞具有明顯的抗腫瘤活性,研究表明Gh2能抑制白血病細胞增殖、促進凋亡、誘導(dǎo)分化、增加化療藥物的敏感性和逆轉(zhuǎn)耐藥等作用,同時其毒副作用低,能提高機體免疫力,不易產(chǎn)生耐藥性,是近年來研究的熱點。以下具體介紹人參皂苷Rh2對白血病細胞的抗腫瘤作用機理。
1 .人參皂苷Rh2抑制白血病細胞增殖的作用正常情況下細胞增殖與細胞凋亡之間保持一種動態(tài)平衡,細胞增殖失控或細胞凋亡受阻均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。人參皂苷Rh2對腫瘤細胞增殖周期的調(diào)控及誘導(dǎo)凋亡是抗腫瘤機制中最基本的途徑。人參皂苷Rh2主要殺傷處于增殖期的腫瘤細胞,特別是對S 期和M 期細胞最為敏感。有實驗報道人參皂苷Rh2 能夠誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL -60 細胞分化為粒細胞,抑制細胞增殖,同時阻滯細胞周期于G1 /S 期。有學(xué)者研究表明,人參皂苷Rh2 能顯著抑制人早幼粒白血病HL -60 細胞增殖,引起HL-60 細胞G1 期阻滯。人參皂苷Rh2 對HL-60 細胞生長的抑制作用呈濃度和時間依賴性效應(yīng)。另有學(xué)者采用四甲基偶氮唑鹽法觀察GRh2 抑制K562 白血病細胞的能力,結(jié)果顯示人參皂苷Rh2 能抑制K562 細胞生長,且這種抑制作用具有一定的劑量依賴性和時間依賴性。人參皂苷Rh2對K562 細胞的半數(shù)抑制濃度為25.0 mg /L。隨著人參皂苷Rh2濃度增加和作用時間長,K562 細胞的存活率逐漸下降。劉藝等探討體外用0. 040g /L 的人參皂苷Rh2對人急性髓系白血病細胞株KG1α 的作用48 h,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2對KG1α 細胞具有明顯的增殖抑制作用,其機制可能抑制wnt /β-catenin /TCF4 /CyclinD1 信號通路有關(guān)。
另有報道癌基因與抑癌基因調(diào)控失常也可引起細胞增殖失控,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在白血病細胞中,這些基因表達水平的異常變化為疾病分類提供了依據(jù),并有助于判斷個體患者的預(yù)后。PTEN 是磷酸酶家族中發(fā)現(xiàn)的首個腫瘤抑制基因,通過其磷酸酶活性,阻斷細胞因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移,促進腫瘤細胞凋亡。過表達PTEN 可以抑制白血病細胞增殖,促進細胞凋亡,并導(dǎo)致細胞周期阻滯在G0 /G1期。
2.人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細胞凋亡的作用細胞凋亡(apoptosis),又叫細胞程序性死亡( programmed cell death,PCD) ,是機體細胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的、程序化的死亡模式。其形態(tài)學(xué)特點為細胞內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體,即細胞受體外各種刺激后出現(xiàn)細胞核固縮、染色質(zhì)濃聚、細胞膜皺折、細胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻,最后裂解成許多有膜包裹的顆粒一凋亡小體。細胞凋亡受到一系列相關(guān)基因的嚴格調(diào)控。根據(jù)凋亡信號的來源可以將細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分成兩條: 外源性通路( 死亡受體通路) 和內(nèi)源性通路( 線粒體通路) ,兩條通路均伴隨著caspase家族蛋白的激活。caspases 蛋白家族直接參與凋亡早期啟動、凋亡信號的傳遞以及凋亡晚期作用于不同凋亡底物( 主要是一些DNA 酶和一些細胞骨架蛋白) ,其中caspase3 的活化起核心作用,是細胞凋亡發(fā)生的關(guān)鍵步驟。調(diào)節(jié)其在腫瘤細胞中的表達水平,可有效提高腫瘤的治愈率。另外,Bcl-2 家族蛋白位于線粒體的上游,通過增加線粒體膜通透性,來抑制多種形式的細胞凋亡,使細胞生長停留在G0期對線粒體誘導(dǎo)的細胞凋亡具有重要的調(diào)節(jié)作用。
研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)HL-60 細胞中TNF-a 的過表達,證明TNF-α 是介導(dǎo)人參皂苷Rh2抗腫瘤作用的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一,人參皂苷Rh2能明顯誘導(dǎo)HL-60 細胞蛋白表達譜的改變。汪凌昊用25μM 的人參皂苷Rh2可以特異誘導(dǎo)TNF-α 過表達,進而激活Caspase 8 /Caspase3 外源性凋亡通路及Caspase9 /Caspase3 內(nèi)源性凋亡通路,誘導(dǎo)HL-60 細胞凋亡。同時GRh2 通過激活TNF-α,上調(diào)鈣網(wǎng)蛋白表達,進而改變細胞內(nèi)Ca2 +穩(wěn)態(tài),發(fā)揮促進腫瘤細胞凋亡的作用; 但p21 蛋白不參與人參皂苷Rh2誘導(dǎo)的HL-60 細胞凋亡及TNF-a 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。侯毅鞠等研究用5,10, 20, 40 mg /L 的GRh2 體外處理HL - 60 細胞48 h 后,GRh2 能有效抑制體外培養(yǎng)HL-60 細胞的增殖,并誘導(dǎo)其凋亡,干預(yù)效果呈時間和劑量依賴。另外,在體外用0.030、0.035、0.040、0.045、0.050g /L 的GRh2 作用K562 細胞0-72 h 后,其凋亡率隨著濃度和劑量的增加而增加,表明人參皂苷Rh2 誘導(dǎo)K562 細胞凋亡呈時間和劑量依賴性。
3 .人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細胞分化的作用研究表明白血病的發(fā)生與細胞分化受阻密切相關(guān),結(jié)果導(dǎo)致異常分化的細胞大量增殖。白血病細胞在某些誘導(dǎo)因素作用下可以逆轉(zhuǎn)為較成熟或較良性細胞,因而其誘導(dǎo)分化受到廣泛關(guān)注。20 世紀80 年代中期,我國學(xué)者在國際上首先成功地應(yīng)用全反式維甲酸治療急性早幼粒白血病獲得成功,作為誘導(dǎo)分化治療的成功典范,為惡性腫瘤的治療開辟了新的途徑,但僅用全反式維甲酸維持治療在完全緩解后短期內(nèi)復(fù)發(fā),并產(chǎn)生耐藥性。因此,尋找新型的低毒性廣譜分化誘導(dǎo)劑和發(fā)展克服維甲酸耐藥的新型藥物成為研究熱點。有學(xué)者研究表明人參皂苷Rh2和人參皂苷Rh3誘導(dǎo)早幼粒細胞HL-60 分化成形態(tài)和功能成熟的粒細胞。其機制為ca2 + /磷脂依賴性蛋白激酶C 活性加強,ca2 + /磷脂依賴性的磷酸化的38 及200Kda內(nèi)源性蛋白表達上調(diào)。姚云等在體外用6.25, 12. 5, 25. 0,50.0 和100.0 mg /L 的GRh2 研究其對白血病細胞HL-60 增殖分化的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物處理組的HL-60 細胞增殖速度明顯減慢,CDl5 的陽性率表達水平明顯升高,人參皂苷Rh2對白血病細胞HL-60,具有抑制增殖,促進分化的作用。另外有學(xué)者提出應(yīng)用天然或合成的小分子化合物作為探針,在白血病細胞分化和凋亡的分子機制方面取得了新的成果,為合理利用中草藥及天然化合物治療白血病的診斷和治療提供了新的方法。隨著人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細胞分化分子機制的闡明,將來能為白血病的靶向治療提供了新的思路。
4.人參皂苷Rh2逆轉(zhuǎn)白血病細胞耐藥的作用腫瘤細胞多藥耐藥性的產(chǎn)生,已成為目前腫瘤化學(xué)治療失敗的一個主要原因。白血病細胞的耐藥性是治療的難點,也是研究的熱點。白血病細胞耐藥的藥理機制十分復(fù)雜,對抗白血病細胞耐藥的方法也很多,如改進用藥方案( 如聯(lián)合用藥) 、應(yīng)用耐藥逆轉(zhuǎn)藥、免疫治療、基因治療等。近十幾年來,國內(nèi)外學(xué)者利用中藥及其有效提取物在白血病細胞耐藥方面取得了一定成果,成為抗白血病細胞耐藥研究的重要方面。主要機制有通過藥物轉(zhuǎn)運( 藥物泵) 逆轉(zhuǎn)耐藥,降低耐藥蛋白的表達提高胞內(nèi)藥物濃度; 下調(diào)抗凋亡基因的表達,促使耐藥細胞凋亡; 降低耐藥細胞相關(guān)解毒酶的活性等。
徐曉軍等研究報道人參皂苷Rh2 對人白血病細胞K562及其耐藥株K562 /VCR具有多重作用,不僅能抑制腫瘤細胞生長,誘導(dǎo)細胞的凋亡; 還可以逆轉(zhuǎn)耐藥細胞的耐藥,50μg /mL 的人參皂苷Rh2 可使K562 /VCR 對DNR 的敏感性提高到原來的6.30 倍,使DNR 對K562 /VCR 的殺傷率明顯提高,為治療耐藥白血病探索新的途徑,是一種具有廣闊開發(fā)前景的抗白血病藥物。(文章內(nèi)容來源網(wǎng)絡(luò),僅供參考,如有不當(dāng)之處請聯(lián)系刪除)

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